ASPETTI CLINICI CARATTERISTICI DELLE INTOSSICAZIONI ACUTE IN PEDIATRIA

Introduzione

L'età pediatrica è quella fase della vita in cui si verificano circa la metà dei casi di avvelenamento che vengono riferiti e registrati presso i Centri Antiveleno; per comprenderne la peculiarità non bisogna pensare a questa fascia d'età come ad un tutt'uno, quanto piuttosto ad un momento in cui devono essere distinti, almeno grossolanamente, il periodo da 0-5 anni e quello tra i 5 ed i 14 anni. Il primo periodo è quello in cui l'esposizione a sostanze tossiche si caratterizza maggiormente per una serie di motivi: innanzitutto le caratteristiche fisiologiche dell'individuo presentano importanti modificazioni, condizionando la possibile risposta all'agente con cui l'organismo viene in contatto. In questo senso i sistemi enzimatici e la funzionalità d'organo, in primo luogo, raggiungono nel corso degli anni quella che viene definita "competenza", cioè quei livelli propri delle fasi successive della vita, ma che invece possono risultare relativamente "carenti" proprio nei primi 5 anni. Ciò comporta risposte diverse, includendo gli elementi clinici, da quelle che invece vengono abitualmente attese nell'adulto. In secondo luogo la modalità d'esposizione cambia significativamente: nei primi 5 anni prevale nettamente l'esposizione accidentale, collegata a modalità esplorative dell'ambiente, con una importante quota di casi di avvelenamento da attribuire ad errori terapeutici o erronee somministrazioni da parte di genitori o di chi ha in cura il bambino: a queste diverse modalità d'esposizione corrisponde una differente gravità delle conseguenze. Nella fascia d'età superiore a 5 anni invece, ed in particolare dai 10 anni in poi incominciano ad essere presenti sia la modalità volontaria (tentato suicidio) che quella voluttuaria (assunzione di alcool o droghe d'abuso), ciò implicando un maggior numero di pazienti sintomatici e di pazienti con sintomi definibili come gravi, secondo una scala clinica di gravità apposita per l'età pediatrica. Strettamente associate alla modalità esplorativa sono le cause di avvelenamento, da ricercarsi in prevalenza nei prodotti, sia farmaci che prodotti industriali che piante, presenti a domicilio dove si verifica la stragrande maggioranza delle esposizioni. Nel presente lavoro vengono prese in considerazione le caratteristiche fisiologiche salienti che possono comportare una differenza tra il bambino e l'adulto nell'ambito della risposta agli agenti causa di intossicazione, e gli aspetti clinici che caratterizzano alcuni dei più tipici avvelenamenti in età pediatrica.

Sistemi enzimatici, funzionalità d'organo e risposta agli agenti intossicazioni

Un primo problema da affrontare per quel che riguarda i sistemi enzimatici è quello della carenza geneticamente determinata. Gli esempi a questo riguardo sono diversi. Quelli più noti sono rappresentati da 1) carenza di Glucosio 6 Fosfato Deidrogenasi (G6PD) che condiziona la comparsa di emolisi nei pazienti che assumono primachina, nitrofurantoina, sulfonamidi, primachina e chinino, 2) dalla carenza di Metemoglobin reduttasi (MetHb reduttasi) che determina lo sviluppo di Metemoglobinemia (MetHb) e conseguente cianosi a sfumatura ardesiaca nei bambini esposti a nitrati, nitriti, antipiretici ed antimalarici, 3) carenza di pseudocolinesterasi (PCE) che determina in caso di esposizione a succinilcolina blocco neuromuscolare o apnea. Meno conosciuti sono i difetti genetici di 4) catalasi che comporta in caso di somministrazione di acqua ossigenata la comparsa di alterazioni tessutali gangrenose, 5) il deficit di Ca++transporters che in presenza di alotano o di succinilcolina può portare ad ipertermia maligna, 6) la carenza di N- acetil- transferasi epatica che determina una polineurite negli esposti a isoniazide.

Deficit enzimatici genetici e risposte anomale a farmaci e sostanze tossiche

Enzima geneticamente carente

Farmaco o tossico nell'esposizione

Risposta

G6PD

Primachina, nitrofurantoina, sulfonamidi, chinino

Emolisi

MetHb reduttasi

Nitrati, nitriti, antipiretici ed antimalarici

Cianosi a sfumatura ardesiaca

PCE

Succinilcolina

Blocco neuromuscolare o apnea

Catalasi

Acqua ossigenata

Alterazioni tessutali gangrenose

Ca++transporters

Alotano, succinilcolina

Ipertermia maligna

N- acetil- transferasi epatica

Isoniazide

Polineurite

Nota: l'elenco dei farmaci in grado di determinare emolisi nei G6PD carenti è più consistente di quello riportato; esistono quattro diverse espressioni cliniche del difetto genetico di MetHb reduttasi; tabella tratta da e modificata.

Se la carenza di alcuni sistemi enzimatici è geneticamente determinata, una carenza relativa, destinata cioè a modificarsi nel corso del tempo, può essere comunque responsabile di una particolare risposta nel bambino piccolo; per rimanere agli esempi di prima la carenza di MetHb reduttasi può non essere geneticamente determinata, ma la conseguenza risulterà sempre la presenza di cianosi. Le metemoglobinemie nel bambino offrono comunque a considerare una serie di fattori che sono caratteristici di quest'età e che non si possono verificare in quelle successive e tra questi vale la pena di notare:

1) la presenza di HbF (la cui importanza verrà sottolineata anche dopo) che comporta una più facile ossidazione della molecola di Hb rispetto alla sua forma matura di HbA e

2) la presenza di acidosi che agisce come stress dei sistemi enzimatici del neonato e lattante, ma anche

3) l'associazione con forme diarroiche, di esclusiva pertinenza dell'età del lattante. In particolare è stato osservato un rapporto di causa effetto tra le infezioni da E.Coli, Salmonelle, Klebsielle e Clostridum difficilis e la comparsa di cianosi.

Sempre nell'ambito delle Metemoglobinemie la carenza di G6PD gioca un ruolo determinante nella risposta all'antidoto in quanto in carenza di G6PD viene meno la tappa metabolica che porta alla produzione di NADH dal ciclo dei pentoso- fosfati, non rendendo così disponibile il coenzima per la reduttasi che costituisce il substrato dell'azione del Blu di Metilene (3) Altre attività enzimatiche che risultano ridotte alla nascita sono rappresentate dagli enzimi ossidativi, come viene dimostrato da una ridotta velocità di eliminazione per quei farmaci che vengono metabolizzati attraverso vie ossidative come la fenitoina ed il diazepam. Sempre alla nascita la carenza relativa delle esterasi può condizionare invece un ritardo nella comparsa dei sintomi di tossicità da cocaina nel neonato. L'attività alcool deidrogenasica è individuabile all'età di 2 mesi a livelli che sono pari o inferiori al 3-4% di quelli che saranno i valori dell'adulto, livelli che vengono raggiunti per i 5 anni di età.

Accanto a carenze enzimatiche nelle prime età della vita si possono osservare vie metaboliche diverse che si modificheranno nel corso della vita da adulti.

Nel caso della teofillina nei primi 7-8 mesi di vita la via metabolica, tipica dell'adulto, della N- demetilazione e la C - ossidazione a monometilxantina e acido metilurico viene sostituita dalla N - metilazione a caffeina, agendo questo composto sia sinergicamente che in modo aggiuntivo con la teofillina nel determinare effetti collaterali. Sempre nei primi 6 mesi di vita la ridotta clearance della teofillina, condizionante un'emivita prolungata, può rappresentare un problema aggiuntivo nella gestione del piccolo intossicato, in particolare per quanto riguarda la decisione di intraprendere una depurazione forzata. Un caso per molti versi simile è rappresentato dal metabolismo del paracetamolo: è probabile che nell'intossicazione acuta il rapporto solfo-glicuronoconiugazione, maggiore nel bambino rispetto all'adulto, possa spiegare la relativa resistenza allo sviluppo dell'epatotossicità in corso di intossicazione acuta (6) Accanto ad un aspetto di carenza enzimatica relativa al metabolismo dei farmaci e tossici, l'eliminazione renale riflette l'andamento della maturazione della filtrazione glomerulare, che raggiunge i valori dell'adulto per l'età di 3 anni, e della secrezione tubulare, la cui maturazione avviene diversi mesi dopo la nascita, in particolare per la digossina: neonati prematuri e a termine presentano una emivita di eliminazione di 35-170 ore contro le 18-36 ore di bambini fino a due anni di età. Altre significativamente importanti differenze, per quel che riguarda il farmaco in questione, sono rappresentate dal raggiungimento di un rapporto tra concentrazioni miocardiche e tessutali maggiore nel bambino rispetto all'adulto e da un elevato volume di distribuzione apparente, espressioni sia di una capacità di legame tessutale età dipendente sia di una modificazione relativo allo sviluppo della costituzione dell'organismo . Infine va fatto ulteriormente rilevare il ruolo svolto dalla persistenza dell'HbF (valori normali fino al 20% di Hb nei primi 4 mesi di vita), condizione fisiologica nei primi 6 mesi di vita (quando il valore normale si riduce, corrispondendo al 5 % dell'Hb), nell'intossicazione da monossido di carbonio (CO). Deve essere infatti considerato il legame tra questa emoglobina e CO che risulta più stabile, ciò condizionando un rilascio più lento di CO dal legame. Inoltre la presenza di HbF determina uno shift verso sin. della curva di dissociazione ossigeno- emoglobina e quindi una ulteriormente ridotta cessione dell'ossigeno trasportato :

Carenza enzimatica relativa all'età e conseguenze cliniche rilevanti in tossicologia clinica

Enzima o sistema enzimatico Conseguenze della carenza per sostanza tossica Rilevanza tossicologica

Enzimi ossidativi

Ridotta velocità di eliminazione di fenitoina e diazepam

Persistenza dei sintomi

Esterasi

Cocaina

Ritardata comparsa dei sintomi nel neonato

Alcool deidrogenasi

Ridotta tolleranza all'intossicazione da alcool etilico

Maggior gravità dell'intossicazione da alcool etilico nel bambino

Aspetti clinici caratteristici delle intossicazioni acute nel bambino

Le manifestazioni cliniche delle intossicazioni acute nel bambino possono presentare delle peculiarità soprattutto se si riferiscono al primo dei due periodi in cui viene divisa l'età pediatrica.

In primo luogo differenze fisiologiche tra il bambino e l'adulto condizionano la percezione della gravità dei sintomi, nel senso che la definizione di tachicardia, ad esempio, è notoriamente diversa nell'adulto e nel bambino nei primi 2 anni di vita, lasciando da parte l'età neonatale, in cui i valori della frequenza cardiaca sono ancora diversi Accanto a questi parametri, per la indispensabile definizione dei segni vitali, la valutazione del Glasgow Coma Scale, per le ben note differenze, deve essere opportunamente modificata, nel senso che la miglior risposta motoria al di sotto dei 6 mesi, è di solito la flessione, così come tra i 6 mesi ed i 2 anni il bambino è in grado di localizzare il dolore ma può non obbedire ai comandi.

Al di là di queste pur note caratteristiche, la presentazione clinica delle intossicazioni acute può essere riferita in modo specifico all'età in diverse circostanze e forme di avvelenamento.

Acido acetilsalicilico

Le alterazioni metaboliche caratteristiche di questa intossicazione sono rappresentate dallo sviluppo di acidosi metabolica e dalla presenza costante di nausea e vomito come sintomi di presentazione nel bambino; la comparsa di acidosi metabolica invece di una forma mista, sia metabolica che respiratoria, è più tipica dell'età infantile e delle forme croniche di tossicità rispetto all'intossicazione acuta

Acetaminofene (Paracetamolo)

Come è già stato rilevato il metabolismo dell'acetaminofene può spiegare la relativa resistenza all'epatotossicità in corso di esposizione acuta. Manifestazioni cliniche di particolare gravità si possono verificare, al contrario, nell'impiego prolungato del farmaco, a dosaggi inferiori alla solita dose tossica (> 150 mg/kg) ma di almeno 4 volte superiori a quella terapeutica (con circa 60 mg/kg/die sono state riportate gravi insufficienze epatiche e decessi), in corso di episodi febbrili protratti. Un altro aspetto caratteristico è rappresentato dal ruolo svolto dal digiuno o dall'assunzione di farmaci induttori della via del citocromo P450 ossidasi, cioè della via che porta alla produzione del metabolita tossico. In un caso giunto alla nostra osservazione una bambina di 4 anni e mezzo presentava un quadro di grave interessamento epatico (SGOT 2970/ SGPT 5060 UI/L, PT 15%), acidosi metabolica (pH 7,26, bicarbonati 12,2 mEq/l) aumento della creatininemia (creatinina 1,2 mg/dl) ed ipoglicemia (glicemia 46 mg/dl) attribuito da noi alla tossicità da paracetamolo, per quanto assunto a dosi terapeutiche, a cui avevano contribuito in modo determinante sia il digiuno prolungato determinato dallo stato febbrile, sia la terapia con barbiturici per epilessia, in assenza di altri cause evidenti e documentabili.

Teofillina

La tossicità acuta da teofillina nel bambino presenta sostanzialmente due aspetti peculiari: da una parte una ridotta incidenza di aritmie rispetto all'adulto a parità di concentrazioni e dall'altra un incidenza di casi asintomatici pari al 28% pur in presenza di concentrazioni sicuramente nel range tossico (>24 m g/ml) (14) In assenza di storia clinica di assunzione la diagnosi di intossicazione acuta può essere difficile, in particolare nel caso di farmaci come la teofillina con una rilevante componente metabolica, tale da indurre in errore di diagnostica differenziale con la chetoacidosi diabetica se viene valorizzato solo il dato laboratoristico, non accuratamente inquadrato in un contesto sindromico. In letteratura viene riportato un caso di apparente esordio di chetoacidosi diabetica con i classici sintomi, almeno nel bambino di coliche addominali e nausea associati però ad ematemesi e tachicardia con un quadro laboratoristico di iperglicemia, bicarbonati bassi, e chetonuria.. Nel caso il rapido decrescere del fabbisogno insulinico ha fatto insospettire circa la reale natura del problema, quando invece avrebbe dovuto essere valorizzata sia la comparsa di ematemesi che la tachicardia come indici di sospetto di intossicazione da teofillina

Alcool etilico

L'aspetto più importante dell'intossicazione acuta è rappresentato dall'ipoglicemia. I bambini al di sotto dei 5 anni di età sviluppano ipoglicemia più frequentemente degli adolescenti e ciò può condizionare sia esiti neurologici dell'intossicazione che l'exitus. L'ipoglicemia è da mettere in rapporto sia all'inibizione della gliconeogenesi che ad un ridotto contenuto di glicogeno epatico correlato all'età. Importante è anche ricordare che ipoglicemia può svilupparsi tardivamente, fino a 6 ore dopo l'ingestione

Alcool isopropilico

L'esposizione acuta ad alcool isopropilico può realizzarsi anche nel neonato attraverso l'incongruo impiego di medicazioni della cicatrice ombelicale. Il decorso clinico, nel caso riferito, è stato caratterizzato, sotto il profilo della compromissione dello stato di coscienza, dalla presenza di un ridotto riflesso di Moro e dal pianto lamentoso, che, in questa particolare età riflettono più adeguatamente l'alterazione della coscienza, rispetto alla ricerca di altri segni neurologici di non sempre facile apprezzamento.

Alcool metilico

L'intossicazione da alcool metilico nel bambino è un evento complessivamente eccezionale (19), da attribuirsi ad errori terapeutici o a tentati omicidi. Rispetto alla presentazione clinica tipica dell'adulto, nel bambino di quest'età può giocare un ruolo particolare la carenza relativa di alcool deidrogenasi che se da una parte può implicare una emivita prolungata dell'alcool metilico, dall'altra però condiziona una ridotta produzione di acido formico, permettendo una sorta di compenso metabolico a cui consegue una ridotta incidenza di acidosi metabolica ed anche una ridotta produzione di quei metaboliti che sono ritenuti responsabili degli esiti a distanza

Monossido di carbonio (CO)

La presentazione clinica dell'intossicazione da CO offre a considerare nel bambino una elevata incidenza di sintomi non direttamente correlabili all'ipossia come ad esempio il vomito o sintomi simil-influenzali (20) soprattutto con livelli di COHb compresi tra il 5-10%, quantomeno nella nostra esperienza diretta, in cui 6/7 pazienti con livelli di COHb compresi tra il 5-10% hanno presentato vomito come sintomo predominante, da solo o associato ad altri, ma solo 1/7 con quei livelli ha presentato sonnolenza o cefalea, che invece ricorrono con molta maggior frequenza per valori di COHb superiori. Un'altra presentazione caratteristica, più tipica dei primi mesi di vita, è costituita dai cosiddetti Apparent Life Threatening Event (A.L.T.E.): con quest'acronimo si raggruppano sintomi quali comparsa improvvisa di cianosi, apnea, ipotonia, pallore, vomito/i, perdita di coscienza che possono riconoscere cause diverse, come ad esempio, malattie cardiovascolari, neurologiche, respiratorie e, soprattutto, digestive, in particolare la sindrome da reflusso gastro-esofageo. Nella nostra esperienza l'associazione A.L.T.E. ed intossicazione da CO incide fino ad 1/3 dei casi di bambini che giungono in P.S. con diagnosi di/ o con disturbi riferibili a/ A.L.T.E. A questo proposito viene riportato in letteratura (21) il caso di un bambino di 3 anni e 6 mesi ricoverato più volte in Ospedale per sintomi simil-influenzali, A.L.T.E., acidosi, in cui la diagnosi definitiva è stata di intossicazione cronica da CO. Va però rilevato che la presenza di HbF, fino a livelli del 25%, fisiologica nei lattanti, può interferire con la lettura di valori di COHb determinando dei falsi positivi , per cui la correlazione A.L.T.E- intossicazione da CO va valutata alla luce di almeno due determinazioni successive di COHb, in cui la seconda dimostri un netto decremento rispetto alla prima, nei bambini di età inferiore ai 90 giorni.

Pesticidi

Le caratteristiche dell'intossicazione acuta da pesticidi nel bambino, come viene riferito da P. Casey (23) sono innanzitutto di ordine epidemiologico, riguardando in primo luogo, la via di esposizione che è di preferenza quella orale, mentre nella popolazione adulta la via d'esposizione è quella cutanea o inalatoria almeno fino al 46% dei casi, anche a causa di incidenti professionali, ovviamente sconosciuti nel mondo dell'infanzia; secondariamente il tipo di prodotto in causa, che riflette quanto appena detto, è nel 27% dei casi un prodotto per uso agricolo, per cui generalmente più concentrato rispetto alla stessa molecola, ma impiegata per uso domestico ad esempio. L'incidenza di casi sintomatici è diverso nelle due popolazioni, essendo circa il doppio nella popolazione adulta (24% contro 12 %). Differenze cliniche anche importanti si riferiscono alla presentazione di sintomi nei bambini rispetto agli adulti, nel caso dell'intossicazione da inibitori dell'acetilcolinesterasi, come viene riferito da Zweiner (24), prevalendo nel bambino sintomi di depressione anche grave del S.N.C. (coma) o ipotonia, mentre nell'adulto prevalgono quadri caratterizzati da fascicolazioni, bradicardia e scialorrea, quasi sconosciuti, al contrario nel bambino.

Botulismo

Con questo termine si intende la sindrome clinica conseguente all'azione della neurotossina prodotta dal Clostridium botulinum; delle 4 forme cliniche quella infantile è caratterizzata dalla comparsa nei bambini in età inferiore ad 1 anno per germinazione intestinale di spore. Un ruolo7favorente può essere svolto dal ritardo nello sviluppo della flora intestinale nel lattante, così come un ruolo determinante può essere svolto dall'uso di intingere i succhiotti nel miele. La presentazione clinica della forma infantile è caratterizzata da stipsi e da paralisi discendente che viene riferita fino all'88% dei casi; tuttavia forme con sintomi atipici o fuorvianti sono frequenti. In particolare scarsa partecipazione ambientale, difficoltà alla deglutizione e/o alla suzione, ipotonia associate a stipsi possono indirizzare più facilmente verso forme di ipotiroidismo congenito o, nel caso fosse predominante la stipsi, verso una forma di aganglia del colon nota come malattia di Hirschprung Per quanto vengano descritte come tipiche, le alterazioni elettromiografiche, possono mancare contribuendo a rendere più difficile la diagnosi corretta . L'esposizione a droghe d'abuso in età infantile riconosce vie e modalità d'esposizione particolari; la cocaina, o il suo analogo alcaloide, se ne viene inalato il fumo passivamente può determinare sintomi di tossicità come opistotono, movimenti a scosse delle mani, protrusione della lingua, dispnea, convulsioni prolungate, iperreattività del riflesso di Moro, ipereflessia profonda.