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Tossicità

TIPI DI TOSSICITÀ

La tossicità esercitata da una sostanza su un organismo dipende dalla dose che questo assume e dalla modalità con cui avviene l’esposizione. Essa può essere acuta, subcronica o cronica. Per quanto la tossicità delle sostanze con un potenziale impiego farmacologico sia probabilmente la più studiata e quella forse di maggior interesse pratico, altri composti in grado di esercitare un'azione tossica sono le tossine prodotte dai batteri, dai funghi e da molte specie vegetali (che secernono, ad esempio, glucosidi e alcaloidi), e quelle contenute nel veleno di molti insetti, aracnidi, molluschi, celenterati, rettili e anfibi.

Tossicità acuta

Si definisce tossicità acuta l’effetto tossico che una sostanza esercita su un organismo nel corso di un’unica somministrazione o, al massimo, nel corso di varie somministrazioni che si ripetono entro 24 ore. Fenomeni di tossicità acuta si hanno, ad esempio, nel caso in cui un soggetto ingerisca accidentalmente una certa quantità di sostanze farmaceutiche, detersivi, insetticidi, o altri prodotti potenzialmente tossici; oppure nel caso in cui l’ingestione sia volontaria, come in un tentativo di suicidio.

Tossicità subcronica e cronica

Si definisce tossicità subcronica l’effetto tossico che una sostanza esercita su un organismo se la somministrazione si protrae per un certo periodo (in genere, si considera un periodo pari a circa il 10% della vita dell’organismo stesso).

La tossicità cronica esprime qualsiasi effetto tossico che una sostanza ha su un organismo in periodi di tempo molto prolungati. Fenomeni di tossicità cronica si osservano, ad esempio, in individui che vivono in luoghi di lavoro in cui sono presenti agenti contaminanti e che, pertanto, assumono concentrazioni di tali agenti anche molto piccole ma in modo continuativo. La continua esposizione può causare l’insorgenza di forme tumorali (effetto cancerogeno), o anomalie della funzione riproduttiva, con conseguenti forme di sterilità, insorgenza di malformazioni nel feto (effetto teratogeno della sostanza tossica). Vi può anche essere un’interferenza con i processi di gametogenesi, con i quali si formano le cellule riproduttive, nelle quali possono comparire mutazioni (effetto mutàgeno della sostanza tossica).

TEST DI TOSSICITÀ

La valutazione della tossicità acuta, subcronica o cronica di una determinata sostanza viene effettuata mediante test che si avvalgono dell’uso di animali da laboratorio.

Test di tossicità acuta

I test di tossicità acuta consistono nella somministrazione del composto agli animali in un’unica dose, allo scopo di determinare la cosiddetta DL₅₀ (dose letale 50), ossia la dose unica sufficiente a uccidere il 50% degli animali trattati, oppure la LC₅₀ (concentrazione letale 50), cioè la concentrazione ambientale della sostanza che porta alla morte del 50% dei soggetti: questi parametri rappresentano un’importante quantificazione della tossicità. La morte degli animali da laboratorio viene accertata dopo 14 giorni dall’esposizione all’agente tossico. Gli animali utilizzati più di frequente per questo tipo di indagine sono i topi e i ratti, ma anche cavie, cani e scimmie; nel caso di studi riguardanti sostanze presenti nell’ambiente acquatico, si usano trote e salmoni, ma anche dafnie, gamberi e ricci di mare. A seconda della specie, la mortalità può essere accertata entro 24 o 48 ore.

La sostanza da esaminare può essere iniettata, inalata dagli animali, oppure può essere applicata sulla superficie cutanea o, ancora, introdotta con una sonda nello stomaco. Spesso, se gli animali utilizzati sono cani o scimmie, non viene atteso il decesso degli individui ma si controlla un’eventuale comparsa di effetti seriamente tossici, oppure ci si limita a valutare se la sostanza in esame determina fenomeni di irritazione sulla superficie oculare o cutanea entro 4-24 ore dalla somministrazione.

La valutazione della tossicità acuta non tiene conto degli effetti che una sostanza tossica può avere su un organismo, pur senza causarne la morte, come ad esempio disturbi comportamentali e interazione con altre sostanze eventualmente ingerite; inoltre, non permette la valutazione dei meccanismi con i quali la sostanza esplica il suo effetto tossico.

Test di tossicità subcronica

Negli esperimenti di tossicità subcronica, si utilizzano ratti, topi, cani e scimmie. Il composto in esame viene somministrato per un periodo di tempo variabile da 3 mesi a un anno circa, a seconda della durata di vita media della specie impiegata; quindi si procede alla valutazione degli eventuali effetti che la sostanza ha avuto su alcuni organi bersaglio, quali il fegato, i reni, i polmoni, il cuore e la milza, mediante sacrificio degli animali. In genere, il composto in fase di studio viene aggiunto al cibo, oppure può essere applicato su porzioni di pelle. Durante l’esperimento vengono esaminati costantemente lo stato di salute, il comportamento, l’appetito e altre caratteristiche degli animali; si può anche procedere a periodici esami del sangue e al controllo di altri parametri corporei.

Test di tossicità cronica

Nei test di tossicità cronica si procede in modo analogo a quelli di tossicità subcronica, prolungando però la somministrazione della sostanza in esame per periodi di circa 6 mesi (ad esempio, nel caso di farmaci) o 1,5-2 anni (ad esempio, nel caso di composti a uso agricolo o additivi alimentari). Questo test mira a evidenziare qualsiasi effetto tossico del composto in studio; pertanto, durante la sua esecuzione, si controllano la mortalità degli animali e altri segni di sofferenza, come l’alterazione del comportamento (irrequietezza, assunzione di cibo e acqua, aggressività, comportamento esplorativo), l'aumento del peso corporeo, le condizioni della pelliccia, i parametri ematologici e i risultati dell’autopsia, effettuata al termine della sperimentazione. Si determina anche l’insorgenza di forme tumorali, per valutare l’effetto cancerogeno; si valuta inoltre l’andamento della funzione riproduttiva, sia nella generazione parentale (in cui vi può essere una riduzione della produzione di gameti e anomalie del comportamento riproduttivo), sia nella prima generazione filiale (in cui si possono verificare il riassorbimento dei feti nell’utero, aborti, neonati morti, malformazioni, comportamento dei piccoli fino allo svezzamento). Vi sono test specifici per valutare l’effetto teratogeno e mutàgeno della sostanza in esame. In alcuni casi, è possibile effettuare tali controlli anche negli animali della seconda generazione filiale.

Per la valutazione degli effetti di una sostanza che, nella realtà, può contaminare un intero ecosistema, entrando nelle catene alimentari, è possibile eseguire esperimenti su ecosistemi sperimentali, in cui si inseriscono popolazioni di organismi rappresentative di ciascun livello trofico.

Sperimentazione di un farmaco:

I farmaci permettono di curare molte patologie o almeno di migliorare le condizioni di salute dei pazienti. Si tratta comunque di composti chimici, di origine naturale o sintetica, estranei all'organismo umano e, pertanto, potenzialmente pericolosi. Per questo motivo, la loro effettiva efficacia, la formulazione, il dosaggio di impiego vengono sottoposti a successive fasi sperimentali di verifica, che permettono di identificare per ciascun principio attivo il campo di applicazione, gli effetti collaterali e le interazioni con altre molecole.

 

 

 

 

IMPORTANZA DELLA VALUTAZIONE DELLA TOSSICITÀ

I possibili effetti tossici delle sostanze sono oggetto di particolare interesse soprattutto nel caso che esse debbano essere impiegate per la messa a punto di preparati farmacologici. Nell'iter di sperimentazione a cui viene sottoposta ogni nuova molecola con una potenziale utilità terapeutica, è prevista la cosiddetta fase preclinica, nel corso della quale vengono effettuate prove su cellule e tessuti isolati coltivati in vitro e su animali da laboratorio. Tale fase ha fondamentalmente due scopi: quello di chiarire il meccanismo d'azione della molecola e di stabilirne l'efficacia in particolari modelli sperimentali; e quello di accertarne il potenziale tossico, così da valutare la possibiità del suo impiego nell'essere umano. Gli studi sulla tossicità delle sostanze nell'animale da laboratorio forniscono dati preziosi ai fini di ulteriori ricerche; tuttavia, è ancora oggetto di controversie il valore che gli esperimenti condotti sugli animali possono avere, riguardo a sostanze destinate all’impiego umano, e l'estrapolabilità dei dati ottenuti nell'animale (vedi Bioetica; Vivisezione).

Spesso lo studio dei meccanismi attraverso i quali queste sostanze esplicano la loro azione tossica si è rivelato utilissimo per comprendere le vie metaboliche e i processi fisiologici degli organismi, e dell’uomo in particolare. La quasi totalità dei farmaci, ad esempio, ha un'azione terapeutica al dosaggio utilizzato clinicamente, ma a dosi superiori può dar luogo a fenomeni di tossicità; di conseguenza, quanto maggiore è la differenza tra la dose terapeutica e quella che produce effetti tossici, tanto più sicuro è il farmaco. Nel caso di alcuni farmaci, tuttavia, la dose terapeutica e quella tossica sono molto vicine: si tratta, quindi, di sostanze potenzialmente pericolose.